 |
|
 |
||
|
||||
 |
לא הבנת. D.N.A של חיידק נתון לא השתנה (גדל) בסדר גודל של גן חדש.ה D.N.A לא השתנה בגודלו תוך פיתוח עמידותו לאנטיביוטיקה , אלא צורת פעולתו השתנתה. הגדרה: 1) חלבון חדש הוא חלבון, שנגרם ע"י מקטע חדש של D.N.A שנוסף לקיים. (יש להבחין בתוספת חיובית לגודלו של ה D.N.A המקורי) 2) חלבון חדש לא יוגדר כחלבון חדש , אלא בתנאי שאפשר לזהותו כבעל פעולה מסוימת ותפקוד מיוחד, אחרת הוא צירוף מיקרי של חומצות אמינו חסר מובן ושימוש. אפשרות אחרת: החלבון החדש לא יווצר לעולם. מה ההנחה שממנה נובעת טענתך("מיליוני שנים...") בהכרח? כמה זמן יידרש למדען לכתוב את תגובתך ואת תגובתי ע"י צירופי אותיות ללא ידיעה מראש של זהות תוכנן? |
 |
 |
 |
|
|
|
||
|
||||
|
בהנחה שבתגובותיכם יש בערך 1000 אותיות ביחד. והודעותיכם מורכבות מפחות מ50 תווים אז ידרשו לכל היותר 50 בחזקת 1000 נסיונות, שזה די הרבה. אבל אם מיליוני מדענים יעבדו במקביל, אז לא יוצא יותר מדי, אני מניח שאת המתמטיקה תוכל לעשות לבד. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
50 בחזקת 1000 מחולק למשל, ב 10 בחזקת 100 מדענים גם הוא מספר גדול מאוד ,קרוב מאוד ל 10 בחזקת 900. 1)הדגש הוא על "ללא ידיעה מראש". 2)מאחר ויצירת הצרופים צריכה להיעשות באקראי ולא לפי סדר מסוים אז, האם הכרח שיוצר הצרוף הנ"ל? |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
כמובן שלא בהכרח יווצר הצרוף הנ''ל, אני רואה שאתה מבין מצויין את המתמטיקה שמאחורי העניין. הסיכוי שיווצר הצירוף קיים והוא אינו אפסי. ככל שיותר מדענים ינסו במשך זמן ממושך הסיכוי הזה גדל. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
זה הסבר די גרוע (כדי ליצור באקראי סדרה מסויימת של 16 אותיות עבריות, מליון נסיונות בשניה, צריך בערך 90 מליון שנה. כמה זמן צריך לדעתך כדי ליצור סדרה באורך 32 אותיות?) | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אני מתמטיקאי קטן מאוד, ברור שזה יקח הרבה יותר, אבל כמה זמן צריך בשביל ליצור אותו באמצעות 10 בחזקת 50 מעבדים מקביליים? וכמה בעזרת 10 בחזקת 100? |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
זה לא יעזור. 10 בחזקת מאה מעבדים יוכלו לקלוע לסדרה באורך 150 ספרות באותו זמן שידרש למעבד אחד לקלוע לסדרה באורך 50 ספרות - וסדרות ה-DNA שמגדירות חלבונים הן ארוכות עוד יותר. בלי ברירה טבעית אין לתהליכי הייצור האקראי שום סיכוי. (חוץ מזה, מניין אתה לוקח 10 בחזקת 100 מעבדים? האפסים האלה לא צומחים על העצים. אפילו אם כל ממ"ק של האוקיינוסים מתפקד כמעבדה-זוטא, יש לך 10 בחזקת 27 מעבדות). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
כן, זה נכון. הברירה הטבעית היא ללא ספק מרכיב חשוב ביותר בתהליך. (10 בחזקת 100 זה באמת מוגזם). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
<בחרתי את התגובה שלך כנקודת פתיחה נוחה, למרות שאולי במורד הפתיל אפשר למצוא תגובות יותר רלוונטיות. סליחה מראש> בואו ננסה לנתק את הדיון כאן מההשלכות האגנדיסטיות שלו, וננסה לדון בבעיה דומה, אבל ללא המטען האידאולוגי. אני מתכוון לבעיה של קיפול חלבונים. יש טיעון פשוט, הידוע בשם "פרדוקס לבנטל1" שאומר בעצם שחלבונים *אינם יכולים להתקפל* לצורתם הפעילה ביולוגית בזמן הגיוני. אומדנים גסים, כמו שאלו שנערכו כאן בהקשר של מוטציות, נותנים עשר בחזקת שלוש מאות אפשרויות שהחלבון יכול להמצא בהם, אבל רק מתי מעט מהמצבים הם פעילים ביולוגית. עשר בשלוש מאות זה לא הרבה, ולא המון, זה המון המון! חלבון שצריך לטייל בין כל האופציות הללו עד שהוא מתקפל לתוך עצמו ב"מקרה" יצטרך הרבה זמן ( סליחה, אמרתי הרבה? התכוונתי המון המון!). משהו כמו כמה אלפי פעמים גיל היקום . אז מה? אז חלבונים לא מתקפלים? הם מתקפלים ועוד איך וכל פעם לאותו מצב, שאם אינו *יציב* במובן התרמודינמי , הוא לפחות מטא יציב, ובמאמר של לבנטל הוא מסביר שאחרי שהחלבון "נפל" למצב הביולוגי שלו, הוא יכול לשרוד גם ב90 מעלות. אז מה בכל זאת קורה כאן? האם עלינו להניח התערבות אלוהית מתמדת בתופעה כימית נפוצה זו? אולי. הסבר אחר, שיותר מקובל היום בקהילה, זה שבתהליך קיפול החלבונים יש "צווארי בקבוק" שמשמשים כמשפכים במרחב הקונפיגורציות שמכוונים את תהליך הקיפול. אולי אפילו זה הסבר שקצת שנוי במחלוקת, אבל אף אחד לא מדבר על השגחה אלוהית2 שמקפלת את החלבונים לאחר דנטוריציה. בכל אופן, כל מי שחושב שיש לו טענה הסתברותית למה מוטציות לא יכולות לייצור חלבונים , שיתאמן קודם על קיפול חלבונים. 1 וויקיפדיה:http://en.wikipedia.org/wiki/Levinthal_paradox (יש שם גם קישור למאמר המקורי) 2 כדי להיות ישר עם עצמי, אציין שאפשר להסתכל על העניין הפוך: החלבונים *תוכננו* כך שיימצאו בהם משפכים כאלה, וזאת אינדיקציה ליוצר. גם פה אפשר לדון, האם תהליך האבולוציה יכול לייצר חלבונים יציבים בפרק זמן הרלוונטי, אבל נדמה לי שחושבים היום שתהליך הקיפול יקרה באופן כללי בשרשראות עם אינטאקציות קצרות טווח3. 3 זה נראה מעניין, אבל קראתי רק את ההקדמה: כנראה שהמשפכים הללו קורים בשרשראות אקראיות, אבל ברובם יש הרבה משפכים ( כלומר הרבה מצבים מטא יציבים קרובים). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אתה רציני? יש 10 ב-300 מצבים יציבים תרמודינמית שהחלבון יכול להיות בהם? או שאתה מדבר על 10 ב-300 מצבים שהחלבון יכול להיות מצוי בהם תוך כדי זה שהוא ממשיך להתקפל (כי אז זה באמת טריביאלי. באותה מידה יכולת לטעון שיש 10 ב-300 מיקומים בעולם שאליהם טיפת גשם יכולה לנוע אבל בכל זאת היא תמיד נופלת למטה). | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אתה מפספס את העיקר: עבור טיפת הגשם שיפור לוקלי של המצב שלה ( נפילה ב 1 מ"מ) תמיד נמצאם באותו כיוון ( למטה). כלומר, הטיפה נמצאת ב"משפך" אנרגטי כבר מההתחלה. אבל ה"משטח האנרגטי" של חלבון הוא הרבה יותר מסובך. בלי להניח תעלות או משפכים (שאכן קיימים עבור הטיפה, כמו שהבחנת נכון), החלבון בהחלט חייב לבחון את *כל* המשטח עד שהוא מוצא את המינימום הגלובלי. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
זה נשמע ממש מוזר. לפי הקישורים שהבאת, החלבונים צריכים "למצוא" את המצב בעל האנרגיה המינימלית בזמן של כמה שניות (שרשראות יכולות להתקפל באופן רציף. מי שמתרשם ממספר ענק כמו 10 בחזקת 300, שינסה להשוות אותו למספר הצנוע "רצף"). אבל מערכות פיזיקליות "מוצאות" את המצב בעל האנרגיה המינימלית כל הזמן. כשאני תולה גוש מיסבים וקפיצים באוויר, הוא מגיע למצב יציב אחרי כמה שניות או דקות (תלוי בחיכוך); גם שם האנרגיה מינימלית, ואף אחד לא מעלה בדעתו שהמערכת צריכה לסרוק מרחבים אפשריים של מצבים כדי להגיע לשם. עוד דוגמא: כשזורקים גולה לתוך משפך גדול, היא יודעת "למצוא" את הדרך למטה בלי לבקר בכל הנקודות של המשטח. זו בכלל לא חוכמה. האנרגיה של המצב המרחבי היא (עד כמה שאני מבין) הסכום של אנרגיות הקשר עבור האטומים הבודדים. מבחינתם, זה שוק חופשי: כל אטום יודע מה הכי טוב בשבילו, ומתוך שהפרטים פועלים באנוכיות לשפר את מצבם, המשק כולו מגיע למצב אופטימלי. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
רק הערה קטנה: לא תמיד "שיווי המשקל" מושג במהירות ובקלות. כאשר אפשר להסתדר באמצעות שינויי לוקליים, הסבר השוק החופשי שלך תקף, אבל יש גם מקרים אחרים, וחלבונים עשויים להיות אחד מהם. ובקשר לרצף מול מצב בדיד, בדרך כלל נהוג לקבץ את כל המצבים עם אנרגיה דומה ( כמה עשיריות KT) לאותו מצב, וכך יש משמעות לדבר על מצבים בדידים. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אתה יכול לתת דוגמא ל"מקרים אחרים", שבהם אי-אפשר למצוא מינימום לוקאלי בשיטה האנוכית (שבה כל אטום חושב רק איך למזער את האנרגיה של עצמו)? ("חלבונים" לא נחשב). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
מי מדבר על מינימום לוקלי? החלבונים הם במינימום גלובלי, לפחות על פי מה שחושבים היום (נדמה לי שפרה משוגעת היא יוצא מן הכלל, אבל אני לא בטוח). בקשר למינימום לוקלי ושינויים של אטומים בודדים, במחשבה ראשונה זה נראה כמו טאוטולוגיה, אבל אני לא לגמרי בטוח. יכול להיות שיש שינוי קולקטיבי קטן, שאי אפשר לבטא אותו על ידי סדרת שינויי של אטומים בודדים, אלא על ידי תנועה מקבילית של הרבה. אנסה לחשוב. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אני מנחש שחלבונים, כמו כל מערכת גדולה, יושבים דרך קבע במינימום גלובלי של האנרגיה (יהיה מעניין לפענח דוגמאות נגדיות לכלל הזה. באיזו טמפרטורה הן גולשות מהמינימום הלוקאלי לגלובלי? האם התא יכול *לייצר* חלבונים לתוך מצב מסובך, או שהוא מייצר שרשראות ונותן להן להתקפל כמיטב הבנתן?) | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
עזוב שניה את התא, שמה גם יש צ'פרונים וכאלה, הנה הניסוי, כמו שמופיע בלינקים שנתתי: לוקחים חלבון פעיל ביולוגית, ושעמיד בפני חימום ל90 מעלות (כלומר נמצא כפי הנראה במינימום גלובלי, או לפחות עמוק מאוד), ושופכים עליו משהו שמיישר אותו (אוריאה אני חושב). עכשיו הוא סתם סליל ללא שום פעילות ביולוגית. שוטפים את החומר המיישר, והתלתלים חוזרים, כלומר תוך מספר שניות החלבון חוזר להיות פעיל. אפשר לוודא ש"יישור" החלבון מרחיק אותו מאוד מהצורה הפעילה ביולוגית שלו וממצב המינימום הגלובלי( אני לא יודע איך, אולי יובל, ארז או אישתך יכולים לעזור), כך שאין "רמזים" לאיך להתקפל שוב, ובכל זאת הוא מוצא את הדרך לבד תוך מספר שניות. אם תתחיל להסביר שמרחב הפאזה עובר צימצום רציני משום שהחלבונים עוקבים אחרי מסלול אנרגטי מוגדר, אסכים איתך, הנקודה היא, שמראש היה נראה שהדבר חסר תקווה, אבל בגלל שיש ציוני דרך, אפשר להסתדר. ככה גם האבולוציונולוגים מתייחסים לבעיות המולוקולה האוטוקטליטית וצפונה. באשר לשאלותיך לגבי מינימות לוקליות וגלובליות, במכניקה סטטיסטית דנים הרבה בבעיות הללו, ובזכוכיות ספין יש הרבה מחקר מעניין בנושא, למרות שחסר הרבה ביסוס מתמטי. אולי ישעשע אותך לדעת שאחד מהכלים המוזרים ביותר מתבסס על אקסטרפולציה של מימד של מטריצות לאפס ( או אפילו לערכים שליליים) וחישוב הערכים העצמיים שלהם בגבול הזה. אתה בבר אילן, נכון? נסה לדבר עם עידו קאנטר על replica symmetry breaking. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
יש לי דוגמא (אבל יכול להיות שאני ממציא כאן פרמטר אחד יותר מדי). נניח שהמולקולה שלנו עשויה כדורונים משני סוגים, שחורים ולבנים, המחוברים לסירוגין ברצף אחד. אפשר לחבר בקצוות כדורונים כתומים, כדי שכל הקשרים של כדורים שווי-צבע יהיו דומים. הכדורונים שווי-הצבע דוחים זה את זה, והכדורים השחורים והלבנים מושכים זה את זה (הכתומים נייטרליים). אם המערכת כוללת רק כדור אחד לבן ושניים שחורים, הם מעדיפים להתחבר אליו בנקודות אנטיפודיות. אם המערכת גדולה יותר, הסידור האופטימלי יהיה קו ישר. נניח שעבור סטיה מנקודות אנטיפודיות צריך לשלם מחיר מסויים (שאינו גדול מדי כל-עוד הזווית קרובה ל- 180 מעלות). בינתיים, קו ישר הוא נקודת המינימום הלוקלי היחידה שיש. כעת נוסיף למערכת נקודות עבור כדורים שוני-צבע שנוגעים זה בזה למרות שהם ממוקמים רחוק זה מזה על השרשרת. זה עשוי ליצור מינימום לוקלי חדש: צורת ע' (בכתיב), או משהו דמוי צומת ניו-יורקית עם יותר מהצטלבות אחת (בצורת 8 פרום בקצוות). אפשר לשחק בפרמטרים כדי לשלוט באנרגיות במצבי המינימום, ולתהות מאילו מצבים המערכת קורסת לכל מצב. נראה שבסידור אקראי, הכדורונים הבודדים יעדיפו שהשכנים יגעו בהם בנקודות אנטיפודיות, ולכן המערכת תתכנס לקו ישר. אילו היתה לכדורונים החירות לבחור, הם וודאי היו מבקשים שהרגולטור יסדר אותם בצורת סליל מהודק. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
זאת דוגמא די מסובכת ואני לא בטוח שהמעבר בין ה"וו" לבין ה"עין" לא כרוך ביציאה ממינימום לוקלי אחד ומעבר לאחר, שזה לא התנאי שהיצבת (שינויים של אטומים בודדים לא מביאים למינימום לוקלי). מצד שני, יש לי דוגמא אחרת, אמנם די מנוונת לטעמי, אבל אולי אפשר להמשיך משם הלאה: ישנם רק שני אטומים, שרוצים להשאר במרחק מסויים זה מזה. כל סטיה, מביאה עונש שעוצמתו כהבדל ביו המרחק החדש למקורי (בערך מוחלט). נשים גם את שני האטומים על ראש1 גבעה כך שכאשר שני האטומים נעים ביחד, בכיוון מאונך לקו המחבר ביניהם, הם מרוויחים פרס שעוצמתו כמו המרחק מראש הגבעה בחזקה רביעית. מה יעשו האטומים? ברור שהתנועה העדיפה זה להתגלגל במשותף במורד הגבעה, אבל מה יחשוב כל אטום לעצמו? הוא יחשוב שאם הוא ינוע באופן עצמאי בכיוון המאונך לקו המחבר, נניח באפסילון, הוא ירוויח אפסילון ברביעית בשל הנפילה במורד, אבל יפסיד אפסילון בריבוע2. עבור תנועות קטנות- האפסילון בריבוע מנצח, ועדיף שלא יזוז כלל. אני חושב שאם נבנה מטריצה היא תראה משהו כמו דילמת האסיר. אם מישהו הבין מה שכתבתי כאן, אני צנצנת, אבל הרגשתי מחוייב לפורום. 1 זה החלק המנוון- היה יותר מעניין למצוא פיתרון בו לא צריכים שהאטומים יהיו בדיוק בראש גבעה. 2 מי שעוד עוקב עד כאן: תנועה מאונכת מאריכה את המרחק היחסי פחות מאשר תנועה בכיוון מקביל- אם אתם רוצים לעזוב מקום כלשהו, עדיף לנוע כשגבכם למקום משאר צידכם. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אתה מדבר על "בעיית התקפלות החלבונים" שהיא לפחות בעיני 1 הבעיה הסקסית ביותר בביולוגיה 2. בעיה מרתקת ממש עם נובל ודאי בצידה לפותר. ההשלכות של פתירתה הן אדירות במושגים של קידמה. לגבי הניסוי שתיארת, הורסים את המבנה התלת מימדי המורכב של חלבון עם אוריאה (=שתן), ואז כשמוציאים את האוריאה המבנה חוזר לקדמותו, כלומר *המידע* למבנה מצוי בחלבון. הניסוי הזה הוא הניסוי הקלאסי של אַָנפינסֵן, אשר זיכה אותו בפרס נובל. למען ההגינות צריך לציין שזה כנראה לא המצב אצל כל החלבונים וחלקם כן צריכים עזרה מאנזימים שעוזרים להם להתקפל, אותם שפרונים (cheperons) שהזכרת. יש אפילו כאלה שלא יוכלו לשוב למצבם אחרי טיפול באוריאה, למשל חלבונים כמו אינסולין (אאל"ט) שכדי שיהיו פעילים, עוברים ביקוע ברצף שלהם, ואוריאה תגרום לשתי החתיכות פשוט להפרד ולא לשוב. 1 חבריי הביולוגים מתייחסים לאהבת הביוכימיה שלי כמעין מופרעוּת נסלחת.. חקר המוח (ספקולטיבי מדי בשבילי) וחקר הסרטן (חרוש לעייפה ולשעמום) מושכים יותר את המאסות. ביוכימיה היא מדע החלבונים והיא ההמשך הפונקצינאלי של הגנטיקה, במובן שהיכן שזו נגמרת זו מתחילה. בימים שבהם הגנטיקה מקבלת כזה פוּש אדיר מפרוייקט הגנום, וטכנולוגיות כמו שבבי-DNA, נותר תחום הפרוטיאום (כלל החלבונים) שדה אוצרות שעוד לא נחרש כולו. 2 למה זה כ"כ חשוב? גנטיקה היא מדע הגנים, מדע ה-DNA. מה עושה DNA? מצפין מידע לבניית חלבונים. מה עושים חלבונים? הכל! חלבונים הם הם התכונות שלנו, הם ההוצאה לפועל של הגנים. התכלס. מי שיבין איך חלבונים מתקפלים ולמה, יוכל גם להנדס חלבונים ומכאן ועד מניפולציית תכונות המרחק באמת קצר. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
מה הבעיה ב"בעית ההתקפלות"? (הבנתי חלק מראובן, אבל הסבר מזווית אחרת לא יזיק). | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
ניסוי אנפינסן שתואר לעיל מראה שבידי החלבונים כל (או חלק) מהאינפורמציה הדרושה בכדי להפוך שרשרת חרוזים ישרה של חומצות אמינו שמחזיקות ידיים, למבנה תלת מימדי מסובך ומורכב מאין כמוהו. ללא המבנה אין פעילות לחלבון, ללא פעילות לחלבון אין תכונה. עד היום אנחנו לא מביניחם איך הם עושים את זה, איך החלבון מצפין את המידע הזה ומפענח אותו, וזה, אם אתה שואל אותי, *ה*צוואר בקבוק בהבנה של איך תכונות עובדות, איך מוטציות משבשות, ואיך ניתן לשנות תכונות ואף ליצור חדשות לחלוטין. קח בחשבון שהנסה גנטית היא ב-99% העברה של גנים ממקור א' למקור ב', אמנם באופנים שלא היו אפשריים בעבר, כמו מגחלילית לעכבר, אבל עדיין, הגנים כבר נוצרו בידי הטבע. גם אם הגן הוא חדש, הוא לרב הלחמה של מספר מקטעים שנוצרו בטבע. ע"י ההבנה של איך חלבון מתקפל, נוכל לכתוב, פשוטו כמשמעו, גן, ולדעת לאיזה מבנה תלת מימדי הוא מקודד, וכך ניצור תכונה חדשה ממש, שלא נראה כמותה. spooky...
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
עוד קצת פרטים (לפעמים אין ברירה אלא להגיח). בעיית קיפול החלבונים היא פשוטה. קלט: מבנה ראשוני, דהיינו לא פחות ולא יותר ממחרוזת של אותיות מא"ב בגודל 20 (חומצות האמינו). פלט: מבנה שלישוני של החלבון, כלומר המבנה המרחבי של המולקולה, כלומר קואורדינטות של כל אטום (עד כדי סיבובים והזזות גלובליים), ויהיה מספיק יפה גם מיקום של חומצות האמינו (בלי לדקדק באוריינטציה היחסית). זה נקרא מבנה שלישוני כי יש גם מבנה שניוני: רוב החומצות לאורך החלבון נמצאות באחד מבין מספר קטן של תתי-מבנים פופולריים מאוד, למשל "סליל" (alpha-helix) או "יריעה" (beta-sheet). קיומם של אלה שופך, אולי, קצת אור גם על בעיית המינימיזציה שבה דנתם. המבנה השניוני של החלבון הוא התאמה של כל אחת מהאותיות לתת-מבנה אליו היא שייכת. כל מספר שנים (שנתיים-שלוש, לא זוכר בדיוק) נערכת תחרות בשם CASP. הכללים פשוטים: כל מי שרוצה להשתתף יכול לגשת לאתר של התחרות ולהוריד מספר מחרוזות המתארות חלבונים הנמצאים כרגע בתהליך של פענוח מבנה1. המתחרים שולחים את הניחוש שלהם למבנים - שניוני, או שלישוני, לפי היומרה. כעבור כחצי שנה המבנים מפוענחים, ואפשר לתת ציון לכל מתחרה (גם זה לא לגמרי טריוויאלי, אבל יש שיטות מקובלות). אחוזי ההצלחה הם לא משהו בכלל. בפעם האחרונה שבדקתי, אנשי ה-threading הובילו עם משהו כמו 80 אחוז דיוק במבנה ה*שניוני* (שזה די מביך). השיטות מתבססות לא במעט על דמיון בין הרצף בשאילתה לרצפים של חלבונים מפוענחים, שזה גם די מביך - אין, עד היום, שום פונקציית פוטנציאל סבירה שאם ממזערים אותה אז צודקים (ומובן שגם למזער פונקציה נתונה, מספיק מסובכת, זה לא קל כלל וכלל). אגב, יש גם מבנה רביעוני, שהוא המבנה שבו מסתדרים מספר חלבונים הדבוקים זה לזה (המוגלובין, שכבר הוזכר, הוא דוגמה טובה). פרס נובל מכובד מאוד יינתן, באחריות, גם למי שיפתור את המיני-בעייה הבאה: נתון חלבון *עם מבנה ידוע*, ונתונה מולקולה *קטנה, גם עם מבנה ידוע*. נתון אפילו האתר הפעיל של החלבון (איזור מסויים במבנה). פלט: עצמת הקישור בין המולקולה לחלבון. זו בעיית ה-docking, שכל חברת תרופות תשמח לשלם כמה מאות מיליוני דולרים טובים למי שיוכיח שהוא ממש פתר אותה. 1 כן, אפשר לפענח ניסויית מבנה של חלבון. עושים זאת בעיקר ע"י גיבוש החלבון ואנליזה של תבנית התאבכות קרני X; מי שעשה ניסויים כאלה לסריגים פשוטים יכול לנחש כמה בלתי נעים זה למולקולה מסובכת. דרך אחרת מבוססת על NMR. יש הרבה סייגים: זה לוקח המון זמן לכל חלבון, זה לא עובד לכל חלבון, גם אם זה עובד זה לא בהכרח משקף את המבנה הטבעי (חלבונים בטבע לא נמצאים במצב גבישי, כמובן), ויש בעיות מיוחדות עם חלבונים טרנס-ממברנליים, למשל (אלה החוצים את קרום התא), שהם, למרבה הצער, גם נורא חשובים. גם על רמת הדיוק האמיתית של השיטות הללו יש ויכוחים. בסיס הנתונים העיקרי למבנים של חלבונים נקרא PDB, ויש viewers נורא יפים. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
1. חשבתי שאנחנו יודעים מספיק פיזיקה כדי לחשב את שקול הכוחות של שני אטומים (ומספיק מתמטיקה כדי לעשות את השאר באינדוקציה). 2. האם זה נכון שפונקצית הפוטנציאל הכללי היא לוקלית (כלומר, מסכמת פוטנציאלים מכל חומצות האמינו המשתתפות ברצף)? 3. האם המבנה המרחבי המדויק של חומצות האמינו ידוע? האם המודל הפיזיקלי טוב מספיק כדי לחשב את המבנה הזה? |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
1. כן, גם אני חשבתי ככה (אבל הנחת האינדוקציה נעבעך היתה, נעבעך, חפוזה קמעה). 2. תורת הקוונטים היא לינארית, לא? עקרון הסופרפוזיציה מסכים עימך שהפוטנציאל הוא סכום התרומות של המרכיבים השונים. אני חושב שזה לא מאוד עוזר. כל דבר מסובך יותר מאטום המימן, אפילו מספר קטן של אטומים, כבר אי-אפשר לפתור אנליטית, וצריכים לפנות לשיטות פרטורבטיביות וכו' שגם אותן קשה מאוד מאוד ליישם בדבר סבוך כמו חלבון. בכל אופן, אני סבור שכל הפונקציות בהן משתמשים בפועל הן בעלות האופי שתיארת. 3. של כל חומצת אמינו בודדת, הכוונה? התשובה היא כן1, אבל זו שאלה מעניינת אם אפשר לשחזר את המבנה הזה de novo, יעני מכלום - אינני יודע, ואני מנחש שרק בערך, או בקושי, או עם הרבה עזרה הנובעת מידע מוקדם. בבעיית ה-docking שהזכרתי, למשל, אחד התפקידים של התוכנה הוא למצוא את המבנה המרחבי (הקונפיגורציה, לא המקום) של המולקולה ה*קטנה*, שהיא לעיתים קטנה מאוד - אפילו יותר מחומצת אמינו אחת. גם את זה התוכנות הקיימות לא מצליחות לעשות, בדרך כלל; נכון שחלק מהקושי נובע מנוכחותו של החלבון הגדול. 1 שחזור מבנה ע"י ניתוח תבניות התאבכות קרני X *מניח* את הנתון הזה כדי לנחש את מיקומה ומצבה של כל חומצה. שמעתי הטוענים שהתהליך הזה לא ממש מוצדק - במילים אחרות, אף אחד לא יודע אם החומצה באמת נראית בדיוק2 כך אחרי שהחלבון סיים להתקפל. 2 הדיוקים המוזכרים במאמרים הם של אנגסטרום אחד, לערך - בערך המרחק האופייני של קשר קוולנטי; שוב, לא ברור כמה מזה נובע מה*הנחות* של המפענחים, ולא מהנתונים (שקט, לאטור, הס. זה לא דומה אפילו). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
"רוזטה" באה לעזרה, אם רק יהיו מספיק מתנדבים: http://www.uwnews.org/article.asp?articleID=7605 | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
3. אני רוצה לדייק יותר מההוא (שאולי לא פה, אבל מפגין ידע מרשים): לח.א. יש מבנה ידוע, אולם יש לה גם חופש תנועה במספר צירים. לכל חומצת אמינו (ח.א.) יש מצבים מועדפים עם ההסתברות להמצאותה בהם. למצבים הללו קוראים רוֹטָמֵרים ולפותרי מבנים תלת מימדיים של חלבונים (לתחום קוראים קריסטלוגפיה או בשם כולל יותר, ביולוגיה מבנית) יש רשימות ספריות רוטמרים אותם הם מנסים להתאים למבנה החלבון (הבנוי כאמור ממאות ולעיתים אלפי ח.א.) |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
תודה על התאור המקיף. שמעתי פעם שלגבש חלבונים זה כמו לגבש חתולים (חיים כמובן). בקשר לבעית העיגון, נדמה לי שהמצב הוא אפילו יותר מסובך- שמעתי שיש חלבונים שיכולים לשנות צורה (כמו מלכודת עכברים) ולתפוס את המולקולה הקטנה. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
בהחלט, אם כי לרוב השינויים הם קטנים. (להגיד "המוגלובין" עוד פעם? המבנה של המולקולה משתנה קלות כשיש חמצן מעוגן לקבוצת הברזל, לעומת המבנה כשאין חמצן כזה. כך ההמוגלובין "יודע" מה עליו לעשות). בפענוח מבנה ע"י קרני X, הגיבוש הוא אכן אחד החלקים הבעייתיים ביותר (אם לא הבעייתי מכל). בשנים האחרונות NMR צובר תאוצה; בשיטה זו אין צורך בגיבוש. הבעייה כאן היא שהשחזור מסתבך אקספוננציאלית עם אורך החלבון. נדמה לי שמגיעים לכמה עשרות חומצות אמינו, אולי אפילו מאתיים במקרים נדירים, אבל חלבונים רציניים יותר עדיין קשים מדי. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
תגיח, תגיח. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
להגיח זה *לא* לגרום לאחר/ת לגנוח. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
מעניין מאוד (דרך מנומסת לומר שלא הבנתי). צריך להציץ במאמר. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
במסגרת מדורנו "לאן נעלמו הפתילים המעניינים באייל": http://www.sciencedaily.com/releases/2009/03/0903020... (דגדגן: "The study has revealed that these proteins misfold en route to their intended structure". אין התייחסות לבעיה שנדונה כאן בדבר המרחב העצום של המצבים האפשרייים. הניחוש שלי הוא שרובם הגדול נגדע באיבו לאחר מספר קטן של חומצות אמינו, ומי שזה מזכיר לו את בעיית מציאת המסע הטוב בשחמט שידע שזה הזכיר לי אותו דבר). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
מלקרוא את שני המאמרים שקישרת ( פה ועל הטוקסופלזמה) אני מקבל את הרושם שמישהו ממחזר כתבות בסיינס דיילי. אני לא חושב שזה חדש שחלבונים מתקפלים במסלול רועש, וזה בטח לא חדש שיש קשר בין טוקסופלזמה וסכיזופרניה. מעניין מה הקבוצות הללו *באמת* גילו. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
עפ"י החבר'ה הטובים מ Deepmind הבעיה "כמעט פתורה". דגדגן: " AlphaFold determined the shape of around two thirds of the proteins with accuracy comparable to laboratory experiments... accuracy with most of the other proteins was also high, though not quite at that level "
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אלה אכן חדשות מרעישות. אני במקרה מכיר אנשים שעובדים בדיוק בתחום הזה, ויש התרגשות גדולה. ההתרגשות מהולה בבלבול מסוים, כי הפתרון הושג ע''י רשת נוירונים אימתנית, כך שבאיזשהו מובן הוא לא מלמד שום דבר ביוכימי בסיסי חדש. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
כידוע זאת אחת הבעיות הקשות של Deep learning. לדעתי נובעת ממנה האפשרות שגם חקר המוח הביולוגי עומד בפני בעיות קצת יותר גדולות ממה שהוערך. נראה לי שקיימת אפשרות שתהיה בידינו מכונה בעלת GAI אבל בלי שהיא תספק תובנות חדשות לגבי המוח האנושי, הבינה והתודעה, ואפילו השאלה אם החישובים שלה דומים למה שקורה במוח או שהיא מגיעה לתוצאות דומות בדרך אחרת לגמרי (ע"ע תוכנות שמשחקות שחמט) תישאר פתוחה לפחות עד שמכונה חדשה עם רשת אימתנית פי כמה תענה עליה לגבי המערכת הזאת ותפתח כמובן שאלה חדשה לגביה עצמה. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
GAI?
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
Genaral AI.
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אה, הקיצור המקובל יותר לאחרונה הוא AGI. | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
AGI, Skynet, Matrix, they all look the same for me.
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
א-פרופו מטריקס, לא משונה לחשוב שאולי כל האינטליגנציה האנושית, ואולי כל אינטליגנציה שהיא ביקום, אינה אלא מטריצה ענקית של מספרים? המחשבה הזאת מציפה אצלי כמה הרהורים אפלטוניים, וזה אף פעם לא נגמר טוב. __________ בינתיים קבלו תמונה של הנבל: https://i1.wp.com/whyevolutionistrue.com/wp-content/u... (החלק הצבעוני הוא ה"דבק" לתא. מסתבר שהמבנה היה ידוע כבר בפברואר). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
המושג הזה כבר מזמן קיבל משמעות משל עצמו. אתה יודע, גם DL הוא לא ממש אינטליגנציה, למרות שמשתמשים בזה באופן נפוץ. וה'כח' מסרטי מלחמת הכוכבים הוא לא מהסוג שמציית למשוואה F=ma. |
|
|
|
|
|
 |
||
|
||||
|
יישום זריז ומרשים מתואר בדיון 4151 | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
יש לי כבר שם הולם לתוכנת ה-AI שתמצא את הרכב חיידקי המעיים מניתוח דגימת צואה. תנחשו כבר לבד. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
כדי ליצור באקראי סידרה אקראית של 16 אותיות בעברית צריך נסיון אחד. כדי ליצור באקראי סדרה מסויימת של 16 אותיות צריך זיליון נסיונות. כדי ליצור באקראי סדרה של 16 אותיות שעונה על קריטריונים מסויימים, צריך משהו באמצע, תלוי בקריטריונים. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
1. למה לדבר דווקא על סדרה אחת של 16 אותיות? מה אם חצי מכל הסדרות האפשריות הן "כשרות"? 2. ומה אם מהלך היצירה אינו אקראי לגמרי אלא כפוף לחוקי השפה (או הכימיה)? 3. ומה אם 8 אותיות מספיקות כדי להתחיל להשתכפל וליצור סדרות שעוברות את תהליך הגיזום האבולוציוני עד שהן יוצרות את המשפט "יגעת ומצאת - תאמין"? 4. אשר יגורתי. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
1. א. בתגובה 260712 מר כופר באעפ"ה שואל על כתיבה באקראי של מסרים ספציפיים. ב. אף אחד אינו טוען שחצי מכלל הסדרות של ACGT הן בעלות מובן (הוכחה: נניח שחצי מכלל הסדרות באורך 100 הן בעלות מובן; אז רק אלפית מכלל הסדרות באורך 1000 הן בעלות מובן, וכן הלאה). ג. כשרוצים לייצר *באקראי* משהו בעל-תוכן, השאלה החשובה אינה כמה סדרות בעלות תוכן יש, אלא מה השכיחות שלהן במרחב הסדרות. 2,3. זה לא המודל של מר כופר, וזה לא ההסבר שניסו לתת בתגובה 260781 (כאילו אם נחכה מספיק זמן כל דבר יכול לקרות. בהקשר שלנו, בלי ברירה טבעית אין מספיק זמן לכמעט שום דבר). |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
לא הבנתי? הבנתי בדיוק את מה שטענת כאן: "לעולם לא יווצר D.N.A של חלבון חדש ב D.N.A נתון ע"י תהליך של שינויים מיקרים.". עכשיו אתה טוען טענה אחרת לגבי האפשרות של DNA לגדול וליצר חלבון חדש, וחוץ מקביעה מאד אסרטיבית שזה לא ייתכן לא נתת יותר מדי הנמקות. הכפלה מקרית של חלקים מה DNA במהלך שכפול התא היא תופעה ידועה (אצל צמחים מסויימים תאי המין מכילים זוגות של כרומוזומים, כך שכמות ה DNA מוכפלת כל דור (אל תשאל אותי עד מתי)), כך שלפחות הטענה שה DNA לעולם לא יגדל אינה נכונה בעליל. בשלב ראשון ההכפלה הזאת אינה תורמת כלום (אך כנראה גם אינה עולה הרבה מדי) שכן אותם חלבונים מקודדים בה כמו בחלק המקורי, אבל מוטציה חדשה בחלק שנוצר או במקטע המקורי עשויה לגרום לחלבון חדש להפציע בשמי חיינו. בלי הגדלה של ה DNA קשה מאד להבין למה לתולעת amphiuma (ממשפחת הסלמנדרות) יש DNA גדול פי 25 משל בני אדם. אתה שואל קממזמ? קמהזמ? קמהזממ? קמהזמם? קמהזמן? כמהזמן? כמה זמן? זה תלוי. אם אתה מצפה לתהליך מקרי, תעלה 22 בחזקה המתאימה, ותן לעוזי לתרגם את זה לשנים. כמה זמן לקח למקרה (או לאלוהים, אם זה מה שאתה מחפש) ליצור את המולקולה הראשונה שהצליחה ל"שכפל" את עצמה? משהו כמו כמה מאות מליוני שנים, בהנחה שכדוה"א התקרר מספיק בערך לפני ארבעה מיליארד שנה, מאחר ויש עדויות לחיים מלפני 3.5 מיליארד. אין לי (ונדמה לי שגם לאחרים) מושג כמה מסובכת היתה אותה מולקולה, מהן דרישות הסף ממולקולה כזאת, כמה סוגים שונים של מולקולה כזאת ייתכנו, באיזה סוג מולקולה מדובר, והאם זה התרחש רק פעם אחת או שבעים ותשע פעמים ששבעים ושמונה מתוכן הסתיימו בהכחדה ורק האחרונה פרחה והתעצמה, כך שאני לא יודע אם זה היה נס גדול או משהו סביר ואולי אפילו כמעט הכרחי. אם חוסר הידיעה הזה גורם לך להכריז "לא ייתכן" עם סימן קריאה או שניים, תהיה בריא. ההכרזה הזאת נשמעה והתבדתה כבר כל-כך הרבה פעמים בהיסטוריה שהיא לא ממש מרגשת. יש הבדל גדול בין בעיה שפתרונה לא ידוע לבין מה שפתרונו בלתי אפשרי. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
הדוגמאות שהבאת אינן מוכיחות שנוצר חלבון חדש ,למשל , המוגלובין ביצור שהוא נעדר ממנו. הראית ש D.N.A יכול לגדול באותו יצור , אך ה D.N.A שנוצר זהה. אין חדש. עליך להוכיח שבהכרח נוצר D.N.A של חלבון חדש לא מתוך ה D.N.A המקורי ,אלא כנוסף לו ,באמצעות שינויים מקריים. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
לא הבנת איך הכפלת מקטע של DNA ואחריה מוטציה בחלק שהוכפל עונה על הדרישה שלך? מה צריך להוכיח? | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
לא משנה אם ה D.N.A הוכפל או לא. המוטציה קורת ברצף קיים וביחס אליו. אין היא מהווה רצף חדש זר למקור. הגדרתי מקודם: תגובה 260712 חלבון חדש. |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
1. מה אתה רוצה? 2. מה אתה רוצה? מה אתה רוצה? 3. מה אתה רוצה? מה אתה רוצח? 4. מה אתה רוצה? אתה רוצח? 5. מה אתה רוצה? אתה רוצח! הנה, יצאנו מקידוד לחלבון אחד ("מה אתה רוצה?"), הכפלנו, שינינו ביטלנו וגמרנו עם חלבון חדש ("אתה רוצח!"), בארבעה צעדים קלים. לא ברור לי אילו דרישות אתה מעמיד על החלבון כדי שהוא ייחשב ל"תכונה חדשה". עמידות לרעל היא לא תכונה חדשה? |
|
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
תגובתך אינה ראויה! | |
|
|
|
|
|
||
|
||||
|
אם כך אתה רשאי להתעלם ממנה. | |
|
|
| חזרה לעמוד הראשי |  |
| מערכת האייל הקורא אינה אחראית לתוכן תגובות שנכתבו בידי קוראים | |
 RSS מאמרים |
כתבו למערכת |
אודות האתר |
טרם התעדכנת |
ארכיון |
חיפוש |
עזרה |
תנאי שימוש
|
© כל הזכויות שמורות |