מי מאתנו לא מכיר אדם שחלה במחלת הסרטן? רובנו נפגשים עם מחלה זו יותר מאשר עם פיגועים או תאונות דרכים, ועדיין, רבים מתפלאים לשמוע כי הסרטן הוא גורם התמותה הנפוץ ביותר בארץ וברוב העולם המערבי. כעשרים אלף ישראלים מקבלים מדי שנה את בשורת האיוב כי המחלה מקננת בגופם, וקרוב למחציתם לא מחלימים. כיצד זה שלמרות המשאבים האדירים המושקעים בחקר המחלה, ההתקדמות לקראת מציאת תרופה היא כה איטית? מיהו אותו אויב, כה מוכר אך כה מסתורי, המביס כל־כך הרבה חוקרים סביב העולם?
שדה הקרב
ראשית, מעט על שדה הקרב בו מתחוללת המלחמה בסרטן – גוף האדם.
רבים מאתנו אינם מודעים למורכבות הבלתי־נתפשת של החיים. התהליכים הבסיסיים בגוף האדם כוללים מספר עצום של שלבים, הנשלטים על־ידי אותות ביוכימיים – מולקולות ה"משודרות" ו"נקלטות" על־ידי רכיבי התא. מולקולות אלה הן לרוב חלבונים מסוגים שונים (כגון אנזימים או הורמונים), הנבנים על־פי הקוד הגנטי המצוי בדנ"א באחד מהתהליכים המופלאים ביותר הקיימים בטבע. בהתכווצות יחידה של שריר הלב, לדוגמה, מעורב מספר עצום של מבנים מולקולריים הפועלים ביניהם בתיאום מדהים, כמתואר באיור 1.
איור 1: תהליך התכווצות תא שריר הלב כתוצאה מאות של יוני סידן (באדיבות www.signaling-gateway.org)
נסו לדמיין מיליארדי תאים, אשר בכל אחד מהם מתרחשות רבבות פעולות המרכיבות אלפי תהליכים בו־זמניים שמטרתם לתחזק את התא ואת התאים הסמוכים לו. אם נוסיף לאלה פעולות לא־שגרתיות כגון תגובות לדרישות מיידיות של הגוף, טיפול בפולשים ותיקון פגמים, נקבל מושג לגבי מידת המורכבות של החיים.
רוב הזמן איננו נדרשים להתמודד עם מלוא מורכבות זו, משום שניתן לרפא מחלות רבות בשיטות "פרימיטיביות" הידועות לנו (ניתוח, אנטיביוטיקה, חיסון, ניסוי וטעייה). אך במקרה של מחלות חשוכות מרפא כגון סרטן ווירוסים קטלניים למיניהם, אנו ניצבים מול אויבים מתוחכמים ביותר, ובינתנו עדיין אינה עומדת לנו על מנת לפצח את דרך פעולתם, ולא כל שכן להתמודד אתם כשווים מול שווים.
האויב שבפנים
כולנו יודעים מהו סרטן: קבוצת טעויות בדנ"א של תא, הגורמת לו להתחלק ללא הפסקה וללא בקרה – כך נוצר גידול סרטני קטלני.
כולנו טועים. תאים מסוג זה הם אמנם בעלי פוטנציאל גבוה יחסית להפוך לתאים ממאירים, אך הם עדיין אינם כאלה. על מנת שתא יהפוך להיות תא סרטני ממאיר, עליו להתאמץ הרבה יותר.
בשנים האחרונות התברר כי הסרטן אינו מחלה אחת, אלא אוסף מגוון של מחלות. לא בכדי נכשלו כל הנסיונות למצוא את הגנים הפגומים המשותפים לכל סוגי הסרטן. ישנו מכלול של מנגנונים הצריכים להיפגע על מנת שיווצר גידול ממאיר, ועל מנגנונים אלה אחראים גנים כה רבים, עד שלא ניתן לסמן קבוצה קטנה שלהם – ובטח שלא גן בודד – המועדת לפורענות. מספר חוקרים אף טוענים כי אוסף מחלות הסרטן הוא כה מגוון, עד שכל אחת מהן היא ייחודית לחולה הלוקה בה. טענה זו אינה בלתי־סבירה, אם נביא בחשבון את מספר הגנים השונים האחראיים למחלה, ואת המספר האדיר של הטעויות השונות העלולות להיווצר בכל גן.
במאמר סקירה בשם Rules for Making Human Tumor Cells שהתפרסם בשנת 2002 ב-New England Journal of Medicine הוצגה רשימה של שש תכונות הכרחיות לכך שגידול ייהפך לממאיר. עיון ברשימה זו מדבר בעד עצמו – אף מדען גאון, רשע או מטורף לא יכול היה לתכנן אויב קטלני או מתוחכם יותר מזה.
1. נון־קונפורמיזם
על מנת שתא נורמלי יתחלק, עליו לקבל אותות הנקראים "פקטורי גדילה" המורים לו לעשות כן. רוב התאים יכולים להפיק אותות אלה בעצמם או להגיב אליהם כשהם מגיעים בכמות מספקת, והם אכן עושים כך כל עוד הגוף גדל; לאחר גיל הבגרות תאי הגוף מתחלקים לעתים רחוקות, או במקרים מיוחדים כגון פציעה של רקמות.
בתאים ממאירים משתבש מנגנון זה, והם מתחילים להתחלק ללא אותות חיצוניים. בחלק מהמקרים שיבוש זה נגרם בשל טעויות בגנים האחראים על הפקת האותות ("אונקוגנים"), כך שהאותות הנדרשים לחלוקה מגיעים מתוך התא עצמו, ובכמויות גדולות; במקרים אחרים, השיבוש נגרם בשל טעויות בגנים האחראים על פעולת קולטני האותות, המורים לתא להתחלק למרות שלא התקבלו האותות הנדרשים.
הסכנה הטמונה בתא כזה היא ברורה: תא המתחלק ללא הפסקה מעביר תכונה זו לצאצאיו, המעבירים אותה לצאצאיהם־הם וחוזר חלילה, דבר המוביל לצמיחה אקספוננציאלית מהירה של הגידול. אולם הסכנה היא חמורה אף יותר – בכל התחלקות קיים סיכוי מסוים לנפילת טעויות בשכפול הקוד הגנטי, ובגידול בעל קצב התחלקות מהיר קיים סיכוי גבוה שאחד התאים ירכוש בדרך זו את התכונות האחרות הדרושות על מנת להיות ממאיר.
2. סירוב פקודה
התחלקות תאים בקצב מופרז היא מסוכנת, וסביר להניח שהברירה הטבעית תייצר מנגנון שיודע להתמודד עם בעיה זו. ואכן, בשנות השמונים התגלו גנים (הנקראים גנים "מדכאי־גדילה" או "מדכאי־גידולים") המזהים התחלקות מופרזת ומדכאים אותה. אחת מדרכי הפעולה העיקריות של גנים אלה היא עצירת שלבי ההתחלקות בתא עד שמתקבלת "הוכחה" לתקינותו.
פגיעה במנגנון זה היא משוכה נוספת שעל התא הסרטני לעבור על מנת להיות ממאיר. תא שבו נפגעו גם אונקוגנים וגם גנים מדכאי־גדילה יתחלק שוב ושוב ללא הפרעה, אם תינתן לו האפשרות.
3. אלמוות
תאים נורמליים אינם מתחלקים ללא הגבלה. בקצותיהם של הכרומוזומים מצוי רצף הנקרא "טלומר", אשר אינו מכיל מידע גנטי. הטלומר מגן על קצות הכרומוזום, אך הוא גם בעל תפקיד מעניין יותר במשחק החיים. בתהליך חלוקת התא נפרדים שני גדילי הדנ"א זה מזה לצורך שכפול, ובסופו נוצרים שני כרומוזומים בעלי טלומרים קצרים יותר מזה של הכרומוזום המקורי. משמעות הדבר היא שכל תא יכול להתחלק רק מספר סופי של פעמים (כמה מאות פעמים לכל היותר) עד שהטלומר נעשה קצר מדי, והתא מת. "שעון עצר" זה סופר לאחור את משך חייו של התא, וכך גם שולט באורך החיים שלנו.
למרות שהסיבות האבולוציוניות לקיומו של מנגנון זה שרויות במחלוקת עמוקה, דבר אחד מוסכם על כל החוקרים: התקצרות הטלומרים היא הגורם העיקרי להזדקנות האדם, ובסופו של דבר למותו. אולם, אילו כל תאי הגוף היו מוגבלים במספר ההתחלקויות, צאצאים היו חיים בהכרח פחות מהוריהם, משום שתאי הרבייה של ההורים (הביציות ותאי הזרע), מהם נוצרים עוברים חדשים היו בעלי טלומרים מקוצרים. ואכן, בתאי הרבייה פועל אנזים בשם "טלומרז" המאריך את הטלומרים בכל התחלקות ומחזירם לאורכם המקורי. במילים פשוטות יותר, הטלומרז מאפס את שעון העצר עבור הצאצאים.
איור 2: תאי גליומה (סרטן מוח) היוצרים מבנים דמויי גידול בתנאי מעבדה (באדיבות הפקולטה לביוטכנולוגיה והנדסת מזון, הטכניון)
אך אירוני הוא שתאי הסרטן הממיתים את בעליהם הם בני־אלמוות בעצמם, משום שגם בהם פועל הטלומרז השומר שהטלומרים שלהם לא יתקצרו. בסביבה המתאימה תאי סרטן יכולים להמשיך ולהתחלק ללא הגבלה, ואכן, חוקרים רבים מבצעים את ניסויהם על שושלות תאים הממשיכים להתחלק זמן רב לאחר שבעליהם אינם עוד בין החיים. שושלת התאים המפורסמת "הלה" נלקחה מגידול אלים שפשה בגופה של אשה בשם הנרייטה לקס, אשר מתה ב-1951. תאים אלה הם בעלי כושר שגשוג כה מוצלח עד שהם פולשים לדגימות מעבדה שונות ומתפשטים בעולם כולו; משקלם הכולל כיום הוא יותר מפי ארבע־מאות ממשקל גופה של הנרייטה עצמה, עת היתה בחיים.
4. א־פנאטיות
אם נמשיל את הגוף לצבא ואת התאים לחיילים, אזי כל אחד מהחיילים מצויד בגלולת רעל המאפשרת לו להתאבד לטובת הכלל. מנגנון התאבדות זה של התאים נקרא "אפופטוזה", והוא קו־ההגנה האחרון של הגוף כנגד מחלות שונות, ביניהן מחלת הסרטן. כאשר מזוהות תופעות חריגות בתא, כגון התחלקות יתרה או הידבקות בנגיף, מופעלים הגנים השולטים באפופטוזה, הגורמים לתא להתפרק מבפנים ולמות.
טיפולי הכימותרפיה והרדיותרפיה (הקרנות) פועלים דרך מנגנון זה – הם מעלים במידה ניכרת את רמת החלבונים המיוצרים על־ידי הגנים האחראים לאפופטוזה (ביניהם TP53 המפורסם) תוך שהם גורמים לנזקים מועטים בדנ"א, וכך מעודדים את פעולתו של מנגנון ההתאבדות. כאשר הגנים האחראים על מנגנון ההתאבדות משתבשים, הגידול הסרטני מפסיק להגיב על כימותרפיה והקרנות. ההכרה בעובדה זו בשנים האחרונות חוסכת סבל מיותר מחולים בחודשים האחרונים לחייהם – כשבדיקות מגלות שגנים אלה נפגעו, מופסקים הטיפולים המכאיבים, שכבר אינם מועילים.
ראינו כי תאים סרטניים מתחלקים ללא בקרה, והם בעלי יכולת התחלקות אינסופית ועמידות לדיכוי ההתחלקות. פעמים רבות מצליח מנגנון האפופטוזה לחסל תאים אלה, אך לרוע המזל, היה ואפילו תא יחיד בגידול יפתח עמידות לאפופטוזה, ברירה טבעית תגרום לכך שעד־מהרה יכיל הגידול רק תאים העמידים להתאבדות. לאחר שלב זה, סיכויי החולה להבריא קטנים באופן משמעותי, והגידול קרוב מאוד להיות ממאיר. אולם על מנת להמית את בעליו, על הגידול להיות בעל שתי תכונות נוספות.
5. עצמאות
כמו כל תא בגוף, תאי סרטן זקוקים לאספקת מזון וחמצן על מנת לשגשג; גידול סרטני אכן אינו יכול להתפתח מעבר לקוטר מסוים (כשני מילימטר) ללא אספקת דם. גידולים שאתרע מזלם להיווצר רחוק מכלי־דם, מפרישים אותות המורים לרקמות שסביבם להצמיח כלי דם חדשים, וכך מבטיחים לעצמם אספקה שוטפת. כלי דם אלה הם המקור לשם "סרטן" שניתן למחלה, בשל דמיונם לצבתות הסרטן. תהליך יצירת כלי דם חדשים נקרא "אנגיוגנזה", והוא מתרחש בעיקר בשלב העוברי; אצל אדם בוגר הוא מתרחש רק במקרים מיוחדים (כגון לאחר פציעה או במהלך המחזור הנשי), או במקרים פתולוגיים (כגון בעת מחלת הסכרת). בתאים סרטניים התהליך יכול להתעורר באופן טבעי בשל מחסור בחמצן, או בגלל מוטציה בגנים האנגיוגנים.
איור 3: תהליך האנגיוגנזה גורם לצמיחת כלי דם המזינים את הגידול (באדיבות www.dobimedical.com)
מרגע שאספקת הדם אל הגידול מובטחת, דבר לא יכול עוד למנוע את התפתחותו.
6. התנתקות והכרעה
גידולים הרוכשים את חמש התכונות שתוארו לעיל הם מסוכנים, אך עדיין אינם בהכרח קטלניים. על מנת שגידול סרטני יהיה קטלני, על תאיו לרכוש את היכולת להתנתק מן הגידול, לנוע במחזור הדם וליצור גידולים חדשים במקומות אחרים, הנקראים "גרורות". המנגנונים המולקולריים שמאחורי תהליך יצירת הגרורות עדיין אינם מובנים דיים, אך ידוע בוודאות כי הם אלה הגורמים למותו של החולה: זמן קצר לאחר שהגידול רוכש את יכולת ההתפשטות נוצרות גרורות במקומות שונים בגוף, והדבר מוביל בסופו של דבר לכשל מערכות חיוניות ולמוות.
הירייה הראשונה
מעל כל התכונות האלה מרחפת שאלת הסיבה. לפי התיאוריה המסורתית, תא סרטני רוכש את תכונותיו אחת אחרי השנייה בשל הצטברות של טעויות גנטיות (לא נכנס כאן לשאלת הגורמים לסרטן, אך נציין שחומרים רבים זוהו בוודאות כגורמים למוטציות גנטיות). בנוסף, טעות גנטית המובילה לחלוקה מואצת מגדילה את הסיכוי להיווצרות טעויות נוספות תוך כדי החלוקה, וכך מגדילה גם את הסיכוי שהגידול ייהפך לממאיר.
יש המסתייגים מגישה זו בנימוק שהסיכוי לכך שכל הטעויות הנדרשות יווצרו בנפרד הוא נמוך מכדי להתקבל על הדעת, ואינו תואם את שכיחות המחלה. עדות חזקה לכך היא שתא סרטני בדרך כלל רחוק מלהראות נורמלי – הוא מכיל כרומוזומים כפולים, חלקי כרומוזומים, ולעתים קרובות חסרים בו כרומוזומים שלמים. במלותיו של ויליאם האן (ממחברי המאמר שהוזכר לעיל): "זה נראה כאילו מישהו הפעיל פצצה בתוך גרעין התא". מסקנה אפשרית מכך היא שתא סרטני הוא אינו תא נורמלי שנפגע במספר מקומות בודדים בדנ"א, אלא הוא חלק מתופעה רחבה יותר של אי־יציבות גנטית. תיאוריות חדשות גורסות כי תא סרטני רוכש את תכונותיו פחות או יותר בבת־אחת ובשלב מוקדם, בשל פגמים ב"גני־על" השולטים בתהליך ההתחלקות.
התגייסות
המורכבות העצומה של התהליכים הסרטניים היא המכשול העיקרי העומד בפני החוקרים בבואם להילחם במחלה. מדענים רבים חוקרים את מחלת הסרטן, ומוקצים להם משאבי ענק, אך פתרון – אין. האם כל שעלינו לעשות זה לתרום עוד עשרה שקלים לאגודה למלחמה בסרטן? אילו היה קם ארגון טרור מתוחכם אשר היה מצליח לרצוח כעשרת־אלפים איש מדי שנה במדינת ישראל, ברור כי הממשלה ומיטב המוחות במדינה היו מתגייסים בהיקף חסר תקדים למלחמה נגדו. המלחמה בסרטן היא בראש ובראשונה מלחמה בבערות. הדרך לניצחון היא גיוס אנשים רבים ככל האפשר, מתחומים רבים ככל האפשר, על מנת להתמודד עם אחת הבעיות החשובות ביותר של המין האנושי. בעיני, זוהי הדרישה הראשונה במעלה, והמלחמה בסרטן זקוקה לכך נואשות.
|
קישורים
אפופטוזה מאמרו של גל חיימוביץ' ב"האייל הקורא"
אנגיוגנזה מתוך אתר ויקיפדיה
ויליאם האן אתר הבית באוניברסיטת הרווארד
|
RSS מאמרים |
כתבו למערכת |
אודות האתר |
טרם התעדכנת |
ארכיון |
חיפוש |
עזרה |
תנאי שימוש