 |
כיצד תאים מתים? מתי ולמה הם מתים ומדוע זה חשוב? על מנגנון המוות התאי, על חשיבותו העצומה לחיים ועל גישות טיפוליות חדשות לסרטן ומחלות אחרות הנובעות מתחום מחקר זה.
|
|
| מדע • גל חיימוביץ' • יום ג', 27/3/2001, 8:23 |
|
| |
המוות התאי
מהו תהליך המוות התאי, ומי משתתף בו?
כולנו רגילים לחשוב שהמוות הוא תופעה שלילית שיש למונעה. אולם, החל מתחילת שנות השבעים, ובעיקר בעשר השנים האחרונות, הולכת ומתגבשת התמונה שמראה כי מוות של תאים, כאשר הוא קורה במקום ובזמן המתאים, הוא לא רק מאורע חיובי, אלא אף חיוני להתפתחות תקינה של האורגניזם הרב־תאי, וכמנגנון הגנה מפני מחלות.
בשנת 1972 פרופ' אנדרו וויילי וחבריו למעבדה שמו לב שתאים מתים בצורה מסודרת, עם מורפולוגיה מאוד מיוחדת וספציפית אשר כוללת, בין השאר, דחיסה של החומר הגנטי בגרעין, ולאחר מכן שבירה של הדנ"א לפיסות קטנות. במקביל, צורתו של התא משתנה כך שקרום התא יוצר שלפוחיות רבות אשר מכילות את שברי הגרעין ושאר האברונים בתא. שלפוחיות אלו נבלעות לבסוף על־ידי תאים שכנים. צורת מוות זו שונה מצורת המוות היחידה שנודעה עד אז (נקרוזיס), בה קרום התא מתבקע ותכולת התא נשפכת החוצה. וויילי וחבריו קראו לצורת המוות המיוחדת הזו "אפופטוזיס". לאחרונה התגלו כמה צורות מוות נוספות כמו פאראפטוזיס ואוטופאגיה, עליהן לא אדבר במסגרת זו.
המחקר האפופטוטי התנהל בעצלתיים עד תחילת שנות ה-90, אז, בבת־אחת, הייתה קפיצה ענקית בתחום, ומאז הפך לאחד מתחומי המחקר המובילים בביולוגיה. המחקרים שהעלו את נושא האפופטוזיס על המפה נעשו בנמטודה C. elegans. הנמטודה היא תולעת מיקרוסקופית, אשר עקב פשטותה היוותה מודל נוח למחקר בביולוגיה התפתחותית. לנמטודה יש בסך־הכל 1095 תאים. מעקב אחר ההתפתחות משלב הביצה עד לבוגר מראה שבדיוק 131 תאים מתים, תמיד אותם תאים, ותמיד באותו הזמן במהלך ההתפתחות. סריקה גנטית למציאת מוטנטים אשר בהם תאים לא מתים (או שיש יותר מוות מהצפוי) העלתה מספר גנים חשובים. תוצאות אלו הראו שיש תוכנית גנטית מסודרת שמביאה לאפופטוזיס (ומכאן גם באו שמות נרדפים לאפופטוזיס כמו "תוכנית ההתאבדות" או "מוות תאי מתוכנת"). הקפיצה בתחום האפופטוטי באה עם גילוי הדמיון בין הגנים שהתגלו בנמטודה, לגנים של האדם.
אחד מהגנים בנמטודה התגלה כדומה לגן המקודד לחלבון בשם ICE. חלבון זה היה ידוע עד אז כפרוטאז (אנזים שחותך חלבונים) עם תפקיד מוגדר במערכת החיסון. התגלה כי ICE הוא רק חלבון אחד מתוך משפחה של חלבונים דומים הנקראים קאספאזות (Caspases). חלבונים אלו הם המוציאים לפועל של תוכנית האפופטוזיס. חלבונים ממשפחת הקאספאזות נמצאים בתאים כחלבון בלתי פעיל. הפעלה של המנגנון האפופטוטי מביאה להפעלת הקאספאזות. אלו מצידם, חותכים חלבונים בתא, דבר המביא לבסוף למות התא.
גן אחר בנמטודה התגלה כדומה לגן בשם BCL-2. גן זה היה ידוע מזה מספר שנים כאונקוגן (גן שביטוי מוגבר שלו גורם לסרטן) - אך מהו החלבון ומה תפקידו - זאת לא ידעו. התגלית כי BCL-2 עשוי להיות חלק מתהליך האפופטוזיס הביאה לפריחה במחקר, שהביאה נכון להיום לגילויים של כ-20 חלבונים במשפחה. משפחת ה-BCL-2 מתחלקת לשתי תת־משפחות: אנטי־אפופטוטיים (כמו BCL-2) ופרו־אפופטוטיים (לדוגמה BAX ו-BAD). משפחה זו היא העיקרית שמשתתפת בוויסות של מנגנון האפופטוזיס ובהחלטה האם תא ימות או יחיה. גם לאחר כעשר שנות מחקר, מנגנון פעולתם עדיין לא ברור דיו.
מחקרים בזבובי־פירות העלו עוד שתי משפחות מאוד חשובות שהן משפחת ה-IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) אשר כשמם כן הם – מעכבי אפופטוזיס, ומשפחה נוספת שכוללת חלבונים כמו Reaper, Grim (ו-DIABLO שהתגלה ביונקים לפני כחצי שנה. מי אמר שלמדענים אין חוש הומור?) אשר מעכבים את פעולת ה-IAP. כמובן שאין אלו כל החלבונים המשתתפים בתהליך האפופטוטי. ידועים מאות חלבונים שונים הקשורים לתהליך, חלקם חלבונים שבתחילה נראו לא קשורים, כמו חלבוני שלד התא, חלבונים של חלוקת התא, חלבונים של שרשרת הנשימה וריבוזומים.
חשיבות האפופטוזיס
מדוע האפופטוזיס כל כך חשוב? מתי ולמה תא צריך למות?
ההתפתחות העוברית היא התהליך שהופך תא יחיד (ביצית מופרית) ליצור רב־תאי, כדוגמת האדם, המורכב מכ-10 בחזקת 14 (אחד ואחריו 14 אפסים) תאים. במהלך ההתפתחות העוברית נוצרים תאים רבים בעודף אותו יש צורך לסלק. אלו הם, לדוגמא, הזנב של הראשן, או הקרום בין אצבעות הידיים והרגליים באדם; אבל גם מערכות חשובות כמו מערכת החיסון ומערכת העצבים. במערכת החיסון לדוגמה, נוצרים תאים רבים אשר אמורים להכיר מספר רב של חלבונים שונים. תא של מערכת החיסון אשר מכיר חלבונים "עצמיים", עשוי לתקוף תאים עצמיים - ועל כן אחד דינו למות. במקרה שתאים אלו לא מתים, נגרמת מחלה אוטו־אימונית (כגון סוכרת או טרשת נפוצה).
סיבה נוספת מדוע תא צריך למות היא וירוסים - יהיה זה יתרון לאורגניזם כולו אם תא שנדבק בוירוס ימות לפני שהוירוס הספיק להתרבות בתוכו. אחת הדרכים בהן מערכת החיסון פועלת היא להפעיל את המנגנון האפופטוטי של תא המזוהה כנגוע בוירוס. וירוסים רבים, מצידם, עוקפים מנגנון זה על־ידי נשיאת גנים לחלבונים אנטי־אפופטוטיים.
סיבה שלישית היא נזק שנגרם לתאים, ובעיקר נזק לדנ"א. נזק לדנ"א נגרם מכמה סיבות, העיקריות שבהן הן קרינה וחומרים כימיים, אשר משנים, שוברים או גורמים נזק אחר לדנ"א. נזק שלא יתוקן יביא להצטברות מוטציות או לבעיות בשכפול הדנ"א. לכן, נזק כזה גורם מיידית להפעלתם של מנגנוני תיקון, כמו גם להפעלתו של אחד החלבונים הנחקרים ביותר בביולוגיה - החלבון p53. להפעלתו של חלבון זה כמה תוצאות, כאשר העיקריות שבהן הן עצירת חלוקת התא עד שהנזק יתוקן או, במקרה והנזק רב מדי, הפעלת המנגנון האפופטוטי. חשיבותו של p53 עולה מכך שלפחות ב-%50 ממקרי הסרטן באדם נמצאו מוטציות בחלבון זה בתאים הסרטניים. למעשה, טיפולי הקרינה, כמו גם רוב טיפולי הכימותרפיה, מכוונים בעיקר ליצירת נזק לדנ"א אשר יפעיל את המנגנון האפופטוטי. מאחר ובמקרים רבים המנגנון האפופטוטי בתאים הסרטניים אינו תקין, טיפולים אלו לא תמיד מצליחים.
מלבד מקרים בהם אין אפופטוזיס כשצריך (לדוגמה סרטן או מחלה ויראלית), קיימות מחלות בהן יש יותר מדי אפופטוזיס. מדובר, לדוגמא, על מחלות נוירודגנרטיביות כדוגמת פרקינסון או אלצהיימר, מקרים כמו שבץ מוחי או מחלות הנגרמות על־ידי חיידקים.
טיפול במחלות
כיצד ניתן אם כן לנצל את הידע הרב שהצטבר בשנים האחרונות על המנגנון האפופטוטי, כדי לטפל במחלות כגון סרטן, פרקינסון או איידס?
(חלק זה של המאמר מבוסס על מאמר שפורסם בעיתון נייצ'ר באוקטובר אשתקד)
קיימות כיום מספר גישות, חלקן נמצאות כבר בשלב קליני או פרה־קליני, חלקן עדיין בתחילת דרכן אך עם הבטחה לעתיד.
שיטת BCL-2 antisense:
כאמור, BCL-2 התגלה כאונקוגן. הסיבה לכך ברורה כיום - ביטוי בעודף של החלבון מקנה לתאים עמידות בפני הפעלת המנגנון האפופטוטי. אכן, במקרים רבים של סרטן התגלה ביטוי בעודף של חלבון זה. בשיטת ה-BCL-2 antisense, מורידים את רמת החלבון בתאים, וכך התאים נהיים רגישים להפעלת המנגנון האפופטוטי. תוצאות פרה־קליניות בעכברים הראו ירידה של %90 בגידול הסרטני. שימוש בכימותרפיה במקביל, הביא להחלמה מלאה של העכברים. התוצאות המעודדות הללו הובילו לניסויים קליניים בבני־אדם. אצל 6 מתוך 14 חולי מלנומה מטופלים נראתה תגובה חיובית (ירידה ברמת החלבון ועלייה ברמת המוות של תאי הסרטן). מתוך 21 חולי לימפומה מטופלים, 9 הראו יציבות של המחלה ואצל 3 אף היה שיפור. בקרוב יחל השלב הבא של טיפול מקביל עם כימותרפיה.
חלבון TRAIL:
המנגנון האפופטוטי מופעל ע"י אותות פנימיים (כגון נזק לדנ"א) או אותות חיצוניים (לדוגמא על־ידי מערכת החיסון). האותות החיצוניים מועברים לתוך התא על־ידי חלבונים הנקראים קולטנים, ובמקרה זה - "קולטני מוות" (death receptors). הקולטן הוא חלבון הנמצא על קרום התא ואשר מחציתו נמצאת בתוך התא ומחציתו בחוץ. קישור של מולקולה לחלק החיצוני של הקולטן גורם להפעלת החלק הפנימי, ובעקבות זאת מופעל המנגנון האפופטוטי. TRAIL הוא מולקולת איתות כזו, ונמצא כי ב-%80 ממקרי הסרטן באדם, התאים הסרטניים רגישים להפעלת המנגנון האפופטוטי על־ידי TRAIL יותר מאשר תאים לא סרטניים (אם כי הבסיס הביוכימי להבדל זה עוד לא ברור). נתונים ממחקרים פרה־קליניים בעכברים מראים שבסוגי סרטן מסויימים, TRAIL מנע את גדילת הגידול, במקרים אחרים הגידול קטן, ובמקרים אחרים העכברים נרפאו לחלוטין. טיפול עם TRAIL במקביל לטיפול כימותרפי הביא גם הוא לתוצאות חיוביות. לדאבוננו, שני מחקרים מעיבים על נתונים אלו. האחד מראה שקופים אינם מגיבים ל-TRAIL כמו העכברים. השני, והבעייתי יותר, מצביע על האפשרות ש-TRAIL גורם למוות של תאי כבד נורמליים של אדם (מה שלא קורה בעכבר או קוף), ועל כן יתכן שלא ניתן יהיה להשתמש ב-TRAIL באדם.
מעכבי קאספאזות:
כאמור, קאספאזות הם החלבונים אשר מוציאים להורג את התא. מחקרים רבים בתרביות תאים מראים שכאשר מעכבים את פעילות הקאספאזות, מונעים את מות התא (אם כי, שוב, לאחרונה צצים מחקרים המעידים על דרכים חלופיות, אם כי פחות יעילות של התא למות). מחקרים פרה־קליניים של שימוש במעכבי קאספאזות נעשו במודלים בעכברים למחלות כגון פרקינסון ודלקת קרום המוח. כולם מראים תוצאות מעודדות של עיכוב או עצירה של המוות התאי, ושמירה על פעילות תקינה של הרקמה, לפחות חלקית.
מעכבים של חלבוני BCL-2 אנטי־אפופטוטיים:
בשני מחקרים שפורסמו לאחרונה ב-Nature Cell Biology, מתוארים חומרים אשר נקשרים לחלבונים אנטי־אפופטוטיים ממשפחת ה-BCL-2 וכך מונעים את פעולתם ומגבירים את רמת המוות של התאים. ממצאים אלו מאוד חדשים, אך אין לי ספק כי בעתיד הלא רחוק כבר יערכו מבחנים פרה־קליניים לחומרים אלו לטיפול בסרטן.
לסיום, רעיון חדשני של תרפיה גנטית עשוי להוות טיפול ואולי אף חיסון למחלת האיידס. הרעיון הוא להנדס את הגן לקאספאז-3, המוציא להורג העיקרי בתאים, כך שהוא יופעל לא על־ידי המנגנון הרגיל, אלא על־ידי חלבון ספציפי המקודד על־ידי וירוס ה-HIV. בתאים שידבקו בוירוס, החלבון קאספאז-3 המהונדס יופעל ויגרום למות התא, לפני שהוירוס יספיק להתרבות בתוכו.
המחקר בתחום האפופטוטי הוא מהחדשים ומהמרגשים ביותר בביולוגיה. כמעט בכל שבוע יש הפתעה חדשה שמחכה בין עשרות המאמרים שמתפרסמים. מצד אחד, התמונה הולכת ונהיית יותר ויותר מורכבת, אך מצד שני - גם יותר מובנת. במאמר זה הבאתי 5 גישות טיפוליות חדשניות המבוססות על המחקר האפופטוטי, ואין לי ספק כי בעתיד הקרוב והרחוק יצוצו עוד. ככל שאנו למדים יותר על מוות, כך העתיד נראה ורוד יותר.
|
קישורים
|
|
 |
RSS מאמרים |
כתבו למערכת |
אודות האתר |
טרם התעדכנת |
ארכיון |
חיפוש |
עזרה |
תנאי שימוש